Prenova W221, znana tudi kot Mercedes-Benz S-Class W221, je bila prvič predstavljena leta 2009 kot osvežena različica prejšnjega modela S-Class. Prenova je prinesla vrsto sprememb tako v zunanjosti kot v notranjosti vozila, ki so mu dale sodobnejši videz in občutek.
Prvi model W221, izdan v Severni Ameriki in na Japonskem, je bil S550 (izven Severne Amerike imenovan S500), S600 pa je prišel naslednjo pomlad. V ZDA za modelno leto 2010 je bil razred S sredi-2009 deležen prenove celotne modelne linije z novo različico S400 Hybrid.
Ena najbolj opaznih sprememb je bila posodobljena prednja maska, ki je dobila bolj poudarjeno in oglato obliko. Posodobljeni so bili tudi žarometi, pri čemer je opcijsko na voljo LED osvetlitev. Druge zunanje spremembe so vključevale preoblikovan sprednji in zadnji odbijač, stranske pragove in ogledala.
V notranjosti avtomobila je prenova obraza prinesla vrsto novih funkcij in tehnologij. Eden najbolj opaznih dodatkov je bila vključitev novega informacijsko-razvedrilnega sistema, ki je vseboval velik zaslon ter vrsto novih funkcij in krmilnikov. Druge posodobitve notranjosti so vključevale nove materiale za sedeže in vrsto novih varnostnih funkcij, kot sta opozorilo za nenamerno menjavo voznega pasu in prilagodljivi tempomat.
Na splošno je bila prenova modela W221 pomembna posodobitev linije razreda S, ki je prinesla vrsto novih funkcij in izboljšav v že tako impresivno vozilo. Danes je avto še vedno priljubljen med navdušenci nad luksuznimi avtomobili in še naprej velja za eno najbolj ikoničnih vozil v liniji Mercedes-Benz.
